Shkaktari kryesor i sëmundjes peptike është stresi dhe dieta jo e rregullt, me vonë është menduar se disbalansi mes acidit klorhidrik dhe pepsinës në stomak dëmton mukozën gastrike dhe lehtëson krijimin e ulçerës.
Shkencëtarët, në vitet e fundit, kanë zbuluar dhe vërtetuar se ulçera peptike në shumicën e rasteve është shkaktuar nga infeksioni me bakterin e quajtur Helicobacter pylori. Rreth 60 përqind e ulcerave gastrike dhe rreth 90% e ulcerave duodenale janë të shkaktuara nga infeksione me Helicobakter Pylori. Ende nuk dihet me saktësi se si transmetohet infeksioni me këtë baktere, por shkencëtarët mendojnë se ajo mund të përhapet nga një person në tjetrin përmes rrugëve fekale-orale apo orale-orale, gjithashtu përmes burimeve të ndryshme të ujit, përdorimi i puseve të ndryshme, kushtet jo të mira higjienike dhe ekonomike.
Prevalenca e infeksionit me këtë baktere në vendet e zhvilluara është rreth 20-30 përqind, kurse në vendet në zhvillim dhe në vendet e Ballkanit, prevalenca e infeksionit mund të jetë nga 70-80 përqind.
Një shkaktar tjetër i ulcerës peptike është përdorimi i vazhdueshëm i medikamenteve kundër dhembjes të quajtur NSAID, medikamente jo steroide antiinflamatore, siç janë: aspirina, ibuprufeni, naproxeni, brufeni, diklofeni, etj. Shumica e njerëzve marrin analgjetikët në fjalë për lehtësimin e dhimbjeve nga artriti, neuralgjitë e ndryshme, kokëdhimbja. Është vërtetuar se përdorimi i këtyre medikamenteve për një kohë të gjatë, mund të shkaktojë ulcerën peptike.
